虽然马德里注册申请可以在一份申请里面指定保护多个缔约方，但是各国商标法律制度不同，在各国商标主管机关审查的过程中需按照当国的审查标准来进行审查，而在一份马德里注册申请书里面无法同时满足各国对商标描述、商标释义、商品分类、商品规范等方面的众多要求，这可能会导致各国商标主管机关下发审查意见或驳回意见。
对于单一国家注册，申请人则可以根据各国的商标审查标准，制定相应的商标注册申请策略，最大限度地降低审查意见或驳回意见的可能性，提前规避不必要的风险。
接触过马德里注册的申请人应该都对令人望而生畏的“中心打击”原则有所了解。根据马德里议定书第六条：“在注册之日起五年期满前，如果基础申请或由之产生的注册或者基础注册分别就全部或部分国际注册中所列的商品和服务被撤回、过期、被放弃、最终驳回、注销或被宣布无效，无论其是否已被转让，都不得再要求国际注册给予的保护”。
因此，通过马德里体系注册的商标效力具有不稳定性，国际注册五年后才能与国内基础脱钩，一旦国内基础在五年内失效，国际注册也将失效，在全部指定缔约方将失去保护。虽然马德里议定书对中心打击原则有一定救济措施，但相对于单一国家注册通常不用对申请基础有所依赖这种情况，单一国家注册权利更稳定。
马德里体系虽然有近百个缔约方，但是国内申请人经常注册保护的许多国家仍然不在马德里缔约方之列，诸如马来西亚、泰国、巴基斯坦、阿联酋、南非、巴西、阿根廷等尚无法通过马德里体系来进行注册保护。
根据马德里议定书第四条：“(a) 自根据第三条和第三条之三之规定所进行的注册或登记之日起，商标在各有关缔约方的保护与在该缔约方直接提交此商标申请所取得的保护应是相同的”。简而言之，就是说马德里注册在各指定缔约方的效力与单一国家注册的效力是相同的。而单一国家注册在这部分非洲国家能够受到有效的保护。
马德里注册的后续程序，如续展、变更、转让等程序，只需提交一份申请即可办理，便于统一管理。对于单一国家注册，各国的商标有效期、续展期、续展及变更要求等均有所差异，申请人需按照各国的规定分别办理，管理难度高。
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